朱厚熜真的把自己当做道教的神仙了，也曾先后给自己加了“灵霄上清统雷元阳妙一飞玄真君”、“九天弘教普济生灵掌阴阳功过大道思仁紫极仙翁一阳真人元虚玄应开化伏魔忠孝帝君”、“太上大罗天仙紫极长生圣智昭灵统元证应玉虚总掌五雷大真人玄都境万寿帝君”等封号。他也因此成为有明一代中的“道士皇帝”。
朱厚熜崇信道教，大体上可分为三个阶段：从年幼时至嘉靖十年(1531)以前，为前期渐进阶段;嘉靖十年(1531)十一月以后，至嘉靖二十一年(1542)十月，为中期求嗣祛病和房术养生阶段;此后至嘉靖四十五年(1566)十二月驾崩之前，为后期祈求不老、妄想成仙阶段。
求道前期时的朱厚熜主要是兴建道观，诏“仙人”入京，参加道教的各种活动，并学着道士的样子习道诵经、演练法术，对国家大事渐不关心。从中期开始，朱厚熜信道逐渐有了明确的目标，这就是一方面保佑自己身体健康，祈求上天多赐予子嗣，一方面又听信道士佞言，炼制“仙丹”，修习“采阴补阳”的房中之术。朱厚熜十分贪恋女色、纵欲无度，这与养生之道本是相矛盾的，但道士们进献给朱厚熜的“采阴补阳”之术却可以“确保”他在“长生”的同时又不需要节制自己的性欲，这自然得到了朱厚熜的青睐。
史无前例的宫女起义
中国历史上的农民起义数不胜数，但是宫女起义却极为罕见。因为宫女历来都是处在宫廷最底层的牺牲品，她们手无寸铁，从入宫伊始，便注定被奴役，从来都没有反抗的机会和能力。但是在明世宗统治期间，竟然连宫女都被逼起义了，可见当时宫女的处境有多么凄惨。
宫女起义的直接原因是最基本的生存条件无法得到保障，他们不得不铤而走险。当时，明世宗因为迷信道教，命方士炼丹。道士们炼制的“仙丹”主要是被叫做“红铅丸”的一种春药，并鼓吹食用此药后与童贞的处女合房就可以达到“采阴补阳”、延年益寿的效果。听说处女的月经有长生不老之功效，便命人从民间征召十三四岁的少女入宫，取她们的月经炼丹。为了保持这些“药引子”的洁净，他下令所有宫女不得进食，每天只能像蚕一样吃桑叶，喝露水。这种惨无人道的虐待让很多宫女饿死、病死了。最终，忍无可忍的宫女们便密谋发动宫变，想要除掉这个无道昏君。
于是，嘉靖二十一年(1542)十二月二十一深夜，以杨金英为首的宫女们趁嘉靖帝熟睡之时，企图用麻绳勒死他。可是，宫女们毕竟胆小，慌乱之下竟将麻绳打成死结，结果没有勒死嘉靖帝。事情败露之后，宫女们全部被残忍地凌迟处死，甚至连当时服侍世宗的端妃，也一并被斩首。这场史无前例的宫廷政变便被称为“壬寅宫变”。由此，可见明世宗的统治是多么残暴和黑暗了。
朱厚熜对此事后怕不已，于是便搬出宫城，住进了西苑的万寿宫中，开始一心一意地修炼起长生之法。在此后的二十余年里，躲在西苑的朱厚熜一直不敢回宫城，并且不见大臣，全然置国家社稷于不顾，致使纵容贪赃枉法的内阁首辅严嵩长期专权乱政，社会危机日益深重。
天下第一事疏
因为明世宗不理朝政，只管炼丹求长生，致使朝政被奸臣严嵩把持二十多年。在此期间，严嵩在朝中大立朋党，迫害忠良，铲除异己，并且侵吞军费，造成兵备废弛，财政拮据。
明中叶蒙古鞑靼部兴起，至俺答汗时势力强盛，蒙古人便屡次率军骚扰边境。当时明朝边将为保官升职，将军费都贿赂了严嵩，致使军士饥疲，战备废弛，根本无力抵抗蒙古铁骑。嘉靖二十九年(1550)，鞑靼部俺答汗甚至率军长驱直入北京郊区，烧杀抢掠数日，史称“庚戌之乱”。
除了北方蒙古铁骑的侵扰之外，东南沿海的倭寇也频繁侵扰，由于嘉靖帝的昏聩和严嵩等权臣的误国，明嘉靖年间的海防也十分空虚，致使日本海盗趁机大举进犯。仅嘉靖三十一年(1552)以后的三四年间，江浙军民被倭寇杀害的就有数十万人。所以，明世宗在位的四十多年间，是东南沿海倭患最为严重的时期。幸而有戚继光、于大猷等着名抗倭将领抵死相抗，才最终取得抗倭斗争的决定性胜利。
当时，有一个正直的淳安知县海瑞，他目睹明世宗的昏庸无能和严嵩的专权乱政，就在刚被升任户部主事之时买好棺材，诀别妻儿，遣散家童，写了《直言天下第一事疏》，上疏死谏，历数朝政弊端，可是明世宗依然执迷不悟，将海瑞逮捕入狱。
嘉靖四十五年(1566)十二月十四，明世宗朱厚熜因长期服用丹药，不仅没有长生，反而中毒身亡，结束了长达四十余年的统治。
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